YH008是一款PD-1 x CD40双特异性抗体，用于治疗实体瘤。YH008能够在抑制PD-1的同时激活CD40信号通路。体外及体内研究表明，YH008对CD40信号通路的激活取决于PD-1的表达，必须依赖于PD-1的交联作用，避免肿瘤微环境外全身CD40的非特异性激活。

我们于2022年12月获得FDA批准，并于2023年3月获得NMPA批准开展I期临床试验，此研究旨在评估YH008在恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定MTD或推荐剂量。

YH008结构

临床前研究结果

1. YH008展现出了较母本单抗及联用更好的有效性。

图1.在MC38肿瘤模型中，YH008展示出较母本单抗及联用更好的抗肿瘤活性。

2. 在多种肿瘤模型中，YH008有比对标药和PD-L1 x CD40双抗更强的体内抗肿瘤活性。

图2. A) 在B16F10肿瘤模型中，YH008较PD-1对标单抗有更好的抗肿瘤活性。

B)在MC38肿瘤模型中，YH008较PD-L1 x CD40双抗显示出更强的抗肿瘤活性。

3. YH008无系统毒性或肝毒性。

图3.YH008比selicrelumab（CD40单抗）类似物有更好的安全性。mAb: 20 mg/kg, BsAb: 26 mg/kg, i.p.

4. YH008需要人PD-1的结合才能激活人CD40信号通路。

5. YH008与人PD-1和CD40有高亲和力。

靶点介绍

PD-1（Programmed Death-1，程序性死亡受体1）主要在T细胞和初始B细胞表面表达，其两个配体PD-L1和PD-L2在抗原呈递细胞（APC）上广泛表达。PD-1及其配体之间的相互作用在负性免疫调节中起着至关重要的作用。PD-L1在多种实体瘤中高表达，并通过抑制T细胞激活而导致的肿瘤免疫逃逸。抗PD-1或抗PD-L1抗体可以阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复抗肿瘤免疫反应并消除肿瘤。 因此，PD-1/PD-L1被认为是肿瘤免疫疗法的基本靶点。

CD40是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，在免疫细胞表面表达。 该受体促进了先天免疫细胞的激活，例如树突状细胞（DCs），并通过激活CD40受体信号通路来积极调节抗肿瘤T细胞的效应活性。 CD40激活是肿瘤免疫疗法的关键调节点，可以将缺乏免疫细胞浸润的冷肿瘤转化为对免疫疗法反应良好的热肿瘤。但CD40的毒性长期限制了CD40抗体药物的发展。YH008 具有PD-1依赖性的CD40激活，通过两个靶点的协同效应能够在解决CD40的安全问题的同时增强药效。

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AACR 2022: YH008, a PD-1-CD40 Bispecific Antibody, Inhibits Tumor Growth In Vivo Through PD-1-Dependent Activation of CD40 Signaling